张鸿声
- 作品数：6 被引量：18H指数：3
- 供职机构：同济大学医学院更多>>
- 发文基金：国家自然科学基金上海市浦江人才计划项目国家重点基础研究发展计划更多>>
- 相关领域：医药卫生生物学更多>>
- 嵌合抗原受体细胞治疗的临床途径被引量：3
- 2017年
- 肿瘤免疫治疗是朝阳产业,在技术的发展和临床应用上处于刚刚开始、方兴未艾的阶段。在未来5~10年内,免疫治疗将是肿瘤治疗的重大方向。目前,肿瘤免疫治疗的热点主是免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptors-T cell,CAR-T）治疗。CAR-T细胞治疗从1989年Eshhar最初提出这一治疗的概念,到目前临床实验治疗白血病上取得突破性进展,
- 张鸿声章莹莹
- 关键词：免疫治疗白血病淋巴瘤
- 异基因嵌合抗原受体T细胞治疗异基因造血干细胞移植后复发慢性粒细胞白血病急淋变:2例报告及文献复习被引量：3
- 2019年
- 背景:近年来肿瘤免疫治疗发展迅速,大部分学者研究方向主要是自体嵌合抗原受体T细胞的单抗体治疗,存在培养细胞质量差、数目少的问题。因此,异体嵌合抗原受体T细胞的研究更具发展潜力。目的:探讨异基因嵌合抗原受体T细胞治疗异基因造血干细胞移植后复发白血病的疗效及安全性。方法:应用异基因嵌合抗原受体T细胞治疗2例异基因造血干细胞移植后复发的难治慢性粒细胞白血病急淋变患者,对其临床资料进行分析并结合国内外文献复习。结果与结论:例1因"发热、乏力5 d"入院,经骨髓细胞形态学、流式分析、染色体、融合基因等相关检查确诊为慢性粒细胞白血病急淋变,口服伊马替尼联合小剂量化疗后,行单倍体移植(女供母,HLA10/10相合)过程顺利,移植后3个月复发,BCR-ABL(p210)阳性,嵌合体:供者细胞占67.4%。给予氟达拉滨+环磷酰胺方案处理后,输注抗CD19嵌合抗原受体T细胞5×10^6/kg。2周后复查BCR-ABL(p210)转阴,嵌合体:供者细胞占99.62%,期间出现1级细胞因子释放综合征,对症处理。随访持续缓解6个月。例2因"左上腹饱胀1年,盗汗15d"于2011年4月就诊当地医院,1年后进展为慢性粒细胞白血病急淋变伴T315I突变,经化疗缓解后行弟供兄HLA7/10相合单倍体造血干细胞移植,2018年二次复发时输注抗CD19嵌合抗原受体T细胞2×10^5/kg,期间出现4级细胞因子释放综合征,慢性粒细胞白血病持续缓解2个月余复发死亡。由此可见,慢性粒细胞白血病急淋变患者行异基因造血干细胞移植后复发,可以考虑供者来源嵌合抗原受体T细胞治疗,可反复输注,安全有效,移植物抗宿主病发生率低。抗CD22嵌合抗原受体T细胞序贯治疗安全、有效。
- 王臻张学军陈玉清张磊朱尊民李玉龙黄洲风连成时明月张鸿声王福旭温树鹏杨靖郑美琼孙恺
- 关键词：异基因慢性粒细胞白血病移植后复发
- 建立携带左旋天门冬酰胺酶的红细胞特异性表达系统被引量：1
- 2014年
- 目的:建立基因修饰红细胞输送左旋天门冬酰胺酶(L-ASNase)的体系。方法:采用2A联体技术将L-ASNase和红色单体荧光蛋白基因分别置于红细胞特异性基因调控元件或非组织特异性短延长因子1α启动子控制下,构建慢病毒载体,分别包装成组织特异性重组慢病毒或非组织特异性重组慢病毒,测定病毒滴度,并分别感染靶细胞,用六氧苄基鸟嘌呤/卡莫司汀联合筛选以富集感染的小鼠红白血病阳性细胞;用六亚甲基二乙酰胺诱导富集的阳性细胞向红细胞分化,流式细胞术检测红色单体荧光蛋白报告基因的表达,荧光显微术观察基因表达产物在细胞中的定位,免疫印迹分析L-ASNase的表达水平,评估在红细胞分化过程中组织特异性重组慢病毒的表达优势。结果:经限制性内切酶谱分析和序列测定,构建的重组慢病毒载体结构正确;免疫荧光结果显示在非组织特异性慢病毒感染的HeLa细胞中,L-ASNase主要表达在细胞质,单体红色荧光蛋白主要表达在细胞核内,提示2A序列通过自裂解使同一读框中的2个基因获得了表达;用50μmol/L六氧苄基鸟嘌呤-50μmol/L卡莫司汀联合筛选,可有效富集感染的小鼠红白血病阳性细胞;经六亚甲基二乙酰胺诱导,第7 d的MEL细胞中表达的重组L-ASNase浓度达0.3 U/mg总蛋白。结论:红细胞特异性慢病毒载体可以在小鼠红白血病细胞向红细胞分化过程中使携带基因的表达逐步增高,优于非组织特异性慢病毒载体。本研究为基因修饰造血干细胞、并通过体外细胞分化的方法大量产生携带L-ASNase的红细胞治疗恶性血液病奠定了临床前的实验基础。
- 潘欣曾思良宋维余秀珍张俊张鸿声方伟陈敏廖万清
- 关键词：慢病毒载体基因调控
- 人源化靶向CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病的有效性及安全性被引量：5
- 2022年
- 目的观察人源化靶向CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)患者的有效性及安全性。方法分析2020年2月至2021年7月于浙江大学医学院附属第一医院接受人源化靶向CD19 CAR-T细胞治疗的41例R/R B-ALL患者的有效性和安全性。结果中位第15(9~47)天,41例患者的完全缓解率为95.1%(39/41),其中38例患者骨髓经流式细胞术检测微小残留病灶阴性。39例完全缓解的患者中17例未接受进一步治疗,70.6%(12/17)的患者在随访结束时仍处于缓解状态,输注最早的两例患者无进展生存期达12.6个月;另外17例患者缓解后行巩固性造血干细胞移植(10例)或CD22 CAR-T细胞序贯治疗(7例),76.5%(13/17)的患者在随访结束时仍处于缓解状态;其余5例患者未接受巩固性治疗,在CAR-T细胞治疗后中位第72(55~115)天复发。1年总生存率为73.6%(95%CI 55.2%~92.3%),1年无进展生存率为56.2%(95%CI 38.1%~75.2%)。所有患者均发生了细胞因子释放综合征,63.4%(26/41)为1~2级。3例患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征。结论人源化靶向CD19 CAR-T细胞能有效诱导R/R B-ALL患者获得完全缓解,且不良反应可耐受。
- 宋凤美胡永仙张明明吴文俊徐惠君张鸿声黄河魏国庆
- 关键词：人源化难治复发
- 高效的红细胞特异性表达系统的建立和优化被引量：1
- 2013年
- 目的探讨慢病毒载体中红细胞特异性基因调控元件的优化对小鼠红白血病(murine erythroleu-kemia,MEL)细胞向红系终端分化期间组织特异性表达重组蛋白的影响。方法改变红细胞特异性β-珠蛋白启动子编码长度、改变β-珠蛋白基因位点控制区DNaseⅠ高敏位点(hypersensitive site,HS)的组合、删除β-珠蛋白3'端增强子或β-珠蛋白内含子IVS2,由此构建一系列由不同缺失组合的基因调控元件控制目的基因(如人凝血因子Ⅸ)表达的慢病毒载体,包装成重组慢病毒,测定病毒滴度,并分别感染小鼠MEL细胞。用O6-苄基鸟嘌呤(O6-benzylguanine,BG)-卡莫司汀[1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea,BCNU]联合筛选以富集感染的阳性细胞,用酶联免疫吸附测定方法检测目的基因的表达,评估不同基因调控元件组合对重组慢病毒载体所携带的目的基因表达的影响。结果经限制性内切酶谱分析和序列测定,构建的慢病毒载体结构正确;三质粒系统瞬时转染人肾胚胎293T细胞包装的重组自灭活慢病毒可通过长时间高速离心有效浓缩;用50μmol/L BG-50μmol/L BCNU联合筛选可有效富集感染的阳性细胞;经环六亚甲基双乙酰胺(N,N'-hexamethyle-nebisacetamide,HMBA)诱导第8天的106个小鼠MEL细胞中表达的重组人凝血因子Ⅸ平均质量浓度达到正常水平的3.8%(191 ng/ml)。结论通过适当减少调控元件优化慢病毒载体不仅有助于提高携带的外源基因片段长度、增加载体制备的有效性、实现温和提高目的基因产物达到治疗水平需求量的目的,而且为开展以红细胞特异性表达载体介导的携带蛋白类药物的红细胞治疗以及非血液病基因治疗奠定临床前的研究基础。
- 潘欣狄升蒙张胜男张艳磊易红飞赵晓杰黄进张鸿声田爱王熙才
- 关键词：慢病毒载体基因调控
- 嵌合抗原受体T细胞肿瘤治疗的前生、今世和将来被引量：5
- 2014年
- 嵌合抗原受体修饰的T细胞在B淋巴细胞性白血病的治疗上已经取得突破性进展。近来,美国的几个临床研究中心报道了在这群患者中取得高达60%~80%临床反应率的良好疗效。这一振奋人心的结果带来了人们对免疫治疗新的热情和随之而来的大型制药公司和投资机构对这一领域的关注。免疫治疗需要在加强有效性的基础上,发展出更多的免疫治疗方法以增加这一治疗的多样性,才会对癌症这一对人类健康具有重大挑战的疾病产生真正的影响。我们相信随着转化医学研究的不断深入,21世纪将是免疫治疗走向癌症治疗中心舞台的时代。
- 张鸿声
- 关键词：T细胞肿瘤免疫细胞治疗
